Bầu cử

Trong hai cơ hội trước đó, ông được xem như suýt đạt được chiếc mũ ba tầng; khi cơ mật viện họp vào năm 1534, với thể thức bỏ phiếu toàn dân, thiếu chút nữa thì ông đã được tuyên bố là người kế nhiệm Giáo hoàng Clêmentê VII. Ông phải dựa vào uy tín, danh tiếng của mình và vào thiện ý của các hồng y để làm cho người ta tin rằng các phe chia rẽ hồng y đoàn đã đồng tình với nhau về việc bầu ông.

Phaolô III lên ngôi, tuy đã 67 tuổi, nhưng là con người cương nghị, thông minh, tài giỏi. Ông được mọi người coi là một con người thời đại; đạo đức và nhiệt thành với những cái đã nêu rõ đức tính của ông từ khi ông trở thành linh mục, đã cho phép quên đi những việc ngông cuồng thời trai trẻ của ông.

Không ai, sau khi đã thấy bức chân dung ông do Le Titien vẽ lại có thể quên được sự diễn đạt tuyệt vời vẻ mặt hao mòn và hốc hác của ông. Đôi mắt nhỏ, sắc và thái độ đặc biệt của một người sẵn sàng nhảy tới trước hoặc lùi lại sau nói lên được nhiều điều về nhà ngoại giao dạn dày này, rằng người ta sẽ tốn công vô ích khi tìm cách lạm dụng hoặc làm giảm đi sự đề phòng cảnh giác của ông.Dân chúng Rôma vui mừng về việc người được bầu lên chức Giáo hoàng là công dân đầu tiên của thành phố kể từ Giáo hoàng Martino V.

Phaolô III đăng quang ngày 3 tháng 11 và không mất thời gian để bắt tay ngay vào những cải cách cần thiết.

Gia đình trị

Từ sự cẩn thận tột độ của ông và từ sự khó làm cho ông quên lãng những nghĩa vụ trách nhiệm, Pasquino đã rút ra nhận xét rằng Paul III là một "Vas dilationis" (Chiếc bình chứa những sự trì hoãn). Lúc lên ngôi Giáo hoàng, ông làm lễ rửa tội cho hai đứa cháu nội và ngoại. Ông bị lên án về tính cách gia đình trị và cố chấp của mình.

Việc nâng lên chức hồng y các cháu của ông, Alessandro Farnese, 14 tuổi và Guido Ascanio Sforza 16 tuổi đã làm phật ý phe cải cách và dẫn đến những phản đối của hoàng đế, nhưng điều đó đã được tha thứ sau đó ít lâukhi ông đã đưa vào hồng y đoàn những người có nghị lực tinh thần: Reginald Pole, Contanini, Sadoleto và Caraffa.

Bảo trợ cho nghệ thuật

Ông yêu chuộng nghệ thuật và trăn trở về diện mạo đô thị của Rôma. Ông là người bảo trợ vĩ đại của văn hoá và nghệ thuật, đã bổ nhiệm danh hoạ Michelangelo làm kiến trúc sư vĩnh viễn cho Đền Thánh Phêrô. Ông uỷ thác cho Michelangelo dự án Campidoglio, bích họa đồ sộ Ngày Phán Xét Cuối Cùng, vòm Đền Thánh Phêrô và Cung Điện Farnese.

Cai quản giáo hội

Tình hình Giáo hội lúc ấy rất nghiêm trọng. Bên ngoài, Hồi giáo đã tiến sâu vào lục địa châu Âu, bên trong các vua Công giáo hận thù nhau. Giáo thuyết Luther lan tràn khắp nơi, vua Henry VIII bách hại đạo.

Ông chính thức phê chuẩn dòng Tên (Chúa Giêsu) vào năm 1540. Dòng được điều khiển một cách chuyên chế bởi một linh mục trưởng được bầu cho suốt đời và được Giáo hoàng xác nhận.

Trước sự lớn mạnh của Tin lành và cuộc tranh luận với Martin Luther, Phaolô III đồng ý có những cuộc thảo luận tương tự như các cuộc thảo luận đã diễn ra ở Worms (1521), Augsbourg (1530). Các cuộc thảo luận như thế đã được diễn ra ở Haguenau, Worms và Ratisbonne từ năm 1540 cho tới năm 1541 nhưng những cuộc thảo luận này đều thất bại. Tới lúc đó, những ý nghĩ về hòa hoãn như của Erasme gần như bị bỏ rơi và phái cứng rắn được tán đồng.

Phái này do Jean-Pierre Carafa đứng đầu và được hậu thuẫn bởi Dòng Tên. Bộ điều tra tối cao được Phaolô III thành lập năm 1542 để tiến hành thủ tục chống lại các người lạc giáo, đã tồn tại cho đến năm 1967 trong Bộ Thánh Vụ, là Bộ duy nhất còn sử dụng thủ tục điều tra đã bị giáo luật hủy bỏ này.

Đối với Henry VIII, ông vận động hoàng đế Carlos Quinto tìm cách gây áp lực, nhưng việc không thành. Ở Pháp, sau vụ "dán bích chương" (1534), Giáo hoàng thúc vua Francois I cương quyết chống lại giáo phái Tin Lành. Ở Đức, ông kêu gọi các ông hoàng Công giáo đoàn kết lại thành một khối để đương đầu với liên minh Smalkalde.

Ông cũng lo tìm cách hòa giải giữa Carlos Quinto và Francois I. Năm 1538, hai bên đã đi đến một hiệp định đình chiến tại Nice, để cùng nhau chung sức đối phó với Hồi giáo.